［本站讯］9月21日，基础医学院遗传学系青年教师李培山作为共同第一作者的研究成果“Lung mesenchymal cells elicit lipid storage in neutrophils that fuel breast cancer lung metastasis”（“肺部间充质细胞诱导中性粒细胞聚集脂质，从而给转移到肺的肿瘤细胞提供能量”）在Nature Immunology发表。

转移是肿瘤疾病导致死亡的主要原因，肺是实体瘤最常见的转移器官之一。对于肿瘤细胞来说，必须要克服重重阻力才能成功在肺部立足脚跟，发展壮大。新转移到肺部的肿瘤细胞面临很多生存压力，例如，如何逃避免疫细胞的追杀和如何在陌生环境下摄取能量存活下来。一般认为，肿瘤组织在转移到肺部之前，会对肺部环境进行改造，削弱杀伤性T细胞和自然杀伤（NK）细胞的活性，形成一个免疫抑制的微环境，从而使转移过去的肿瘤细胞免于被杀伤。而目前对肿瘤细胞摄取能量的问题还所知甚少，那么，千里迢迢到达肺部的肿瘤细胞是如何解决吃饭问题的呢？

该研究发现肿瘤细胞在未转移前，会促进中性粒细胞在肺部浸润并大量累积中性脂，一旦肿瘤细胞转移到肺，这些中性粒细胞来源的脂质作为储备的“粮草”传输给急需能量的肿瘤细胞，促进其增殖和生长。该研究揭示了免疫细胞（中性粒细胞）可以作为能量储备和供应载体促进实体瘤转移。

在这项研究中，作者利用小鼠乳腺癌模型发现，从转移前阶段开始，骨髓来源的中性粒细胞在浸润到肺部后有大量脂质积聚。这种脂质累积的现象不是中性粒细胞固有的，而是到达肺部后由CD140a⁺间充质细胞诱导产生的。机制研究表明，肺部间充质细胞显著上调中性粒细胞脂滴相关基因，包括Hilpda、Cidec和G0s2的表达。这些上调的甘油三酯酶（ATGL）抑制因子反过来抑制ATGL活性，导致肺部中性粒细胞甘油三酯的积聚。进一步研究中性粒细胞的脂质累积在肿瘤肺转移中的作用发现，在中性粒细胞中特异性敲除Atgl导致细胞中脂质的累积，并明显促进乳腺癌小鼠模型的肺转移。相反，中性粒细胞中敲除Hilpda基因减少了脂质储存，并显著抑制乳腺肿瘤的转移定植。进一步体外和体内的实验证明，肿瘤细胞是通过胞吞-溶酶体途径，吞噬来源于中性粒细胞富含脂质的囊泡，从而获得更强的增殖能力。最后，在乳腺癌小鼠模型中，利用脂质转运（胞吞作用）的抑制剂可显著抑制肿瘤的转移定植。因此，对于转移器官的代谢调控成为防治肿瘤肺转移的一种新策略。

该文章为李培山在美国杰克逊实验室（The Jackson Laboratory）访学期间完成，李培山与Ming Lu为该论文的共同第一作者，美国杰克逊实验室Guangwen Ren教授为通讯作者。李培山为山东大学基础医学院龚瑶琴教授团队成员，于2017年7月通过“博士后国际交流计划派出项目”，进入Guangwen Ren研究组从事博士后研究。在这期间，在Nature Immunology、Nature Communications、Pharmacology & Therapeutics等杂志发表了多篇论文。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-020-0783-5#Sec45