［本站讯］10月13日，山东大学基础医学院刘传勇教授团队的李景新教授课题组，在Cell子刊Stem Cell Reports发表了题为“Androgen Maintains Intestinal Homeostasis by Inhibiting BMP Signaling via Intestinal Stromal Cells”的研究论文。山东大学基础医学院生理与病理生理学系的李景新教授和比利时列日大学GIGA研究所的陈达威博士为该论文的共同通讯作者。山东大学基础医学院硕士生于欣、山东大学附属生殖医院硕士生李师光和中国医学科学院北京协和医院硕士生徐溢明为该论文的共同第一作者。

封面图用中国传统的太极阴阳图，代表着肠干细胞稳态调控的性二态性。在这项研究中，通过对雄性去势小鼠给予雄激素处理，给予雄性小鼠雄激素受体抑制剂处理以及对雌性去势小鼠给予雄激素处理，发现雄激素可以促进肠道干细胞增殖但是抑制其分化为成熟上皮细胞，为结肠癌在男性中高发提供了一种可能的解释。

结直肠癌(CRC)是全球范围内最常见的癌症之一。在过去的三十年中，分子遗传学研究揭示了散发性和遗传性结直肠癌的发病机制是由于存在某些特定的遗传改变，包括一些肿瘤抑制因子的功能丧失，以及突变引起的癌基因的激活。医学统计分析显示，男性在较早的年龄发展出结肠腺瘤和癌症，其发病率高于女性，然而，这种性别上的差异其分子机制在很大程度上仍然是不清楚的。

该研究首先构建了雄鼠去势模型以及给予雄鼠AR抑制剂处理，发现雄激素减少以及AR受到抑制后肠道上皮成熟细胞显著增加，但是肠干细胞数量减少，并且增殖能力减弱。然后，又分别给予雄性和雌性小鼠DHT处理，发现补给雄激素可以促进肠干细胞增殖然而抑制其向成熟细胞分化。 有趣的是研究发现，AR并不在肠道上皮细胞内表达，却在肠道固有层的间充质细胞表达。因此，进一步通过体外肠上皮干细胞类器官和肠道固有层提取的间充质细胞共培养与单独类器官证明雄激素对肠干细胞的增殖没有影响，而是作用于间充质细胞间接影响了肠干细胞的稳态。研究发现，间充质细胞在接收雄激素信号后，会分泌大量Bmp信号的抑制分子，但是减少Wnt拮抗信号分子的分泌。Bmp信号具有抑制肠干细胞分化的作用，Wnt有促进肠干细胞增殖的作用，两种信号协同维持肠干细胞自我增殖的稳态。

最后，在给予去势雄鼠Bmp信号抑制剂处理后，得到了类似补充DHT相似的效果，进一步验证了雄激素确实通过抑制Bmp信号调节肠干细胞的稳态。这项研究工作为男性结直肠癌高发病率提供了一种可能且合理的解释。

原文链接：https://www.cell.com/stem-cell-reports/issue?pii=S2213-6711(19)X0011-9