［本站讯］近日，药学院刘新泳、展鹏教授课题组在抗痛风药物研究领域的最新成果发表于药物化学领域国际顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（J. Med. Chem.2020, 63, 19, 10829–10854）。第一作者为山东大学药学院在读博士生赵彤以及毕业硕士生孟青，展鹏副教授、刘新泳教授、南方医科大学庞建新教授为本论文的共同通讯作者。目前，该成果已申请多项中国及国际发明专利。
痛风是由单钠尿酸盐沉积于机体组织所致的一种临床综合征，即由嘌呤代谢紊乱引起的一种疾病。其主要临床特点为高尿酸血症及由此引发的特征性关节炎、关节畸形、痛风石沉积、尿酸盐肾病，严重者可发生关节残疾乃至肾功能损害。在我国，目前18岁以上的高尿酸血症患病人群有将近1.2亿，痛风患者大于7000万人，已成为亟待解决的人民健康问题。近年来，全球新上市的高尿酸血症和痛风治疗用药较少，与痛风的高增长趋势表现失调。2000年之后，痛风及高尿酸血症领域在全球范围内也只上市了3个新药，分别是日本帝人制药所研发的非布司他、阿斯利康所开发的雷西纳德以及日本富士药品株式会社研发的Dotinurad。目前我国所用的药物多是苯溴马隆、非布司他、别嘌醇、秋水仙碱以及一些复方制剂，但无论是已经上市的老药，还是目前正在临床研究阶段的新药，都还伴随着无法避免的毒副作用，如丙磺舒存在肾结石的风险，苯溴马隆有明显的肝毒性，非布司他存在心脑血管风险。
刘新泳、展鹏教授课题组以人尿酸转运蛋白1（URAT1）为靶标，以雷西纳德为先导化合物，通过同源建模及多药物化学策略，并参考现有URAT1抑制剂的药效团特征，设计、合成并评价了一百余个全新结构的小分子化合物。同时构建了稳定的小鼠高尿酸血症模型，对所设计合成的化合物进行了体内活性测试。发现21个化合物能够显著降低小鼠体内尿酸水平，其中化合物44、54、83体内活性为上市药物雷西纳德的4倍。进一步的体外实验研究表明，候选药物44的靶点抑制活性是雷西纳德的8.4倍（IC50: 1.57 μM vs. 13.21 μM）。同时，候选药物83对尿酸重吸收协同蛋白葡萄糖转运体9（GLUT9）亦表现出明显抑制活性(IC50= 31.73 μM)，此类双靶点抗痛风化合物尚未见广泛报道。另外，44、54、83三个候选药物在成药性方面均展现出良好类药性，其生物利用度分别为76.3%、93.6%、63.4%。三个候选药物在急性毒性、亚急性毒性、CYP酶抑制实验以及Herg毒性中都明显优于上市药物雷西纳德。综上，上述三个化合物均为有潜力的抗痛风候选药物。
目前中国没有一个自主创新的治疗痛风药物，本课题组现已达成专利转让，且与企业进一步合作开发已发现的候选化药物，有较好的应用前景。规范的临床前评价正在稳步推进，包括工艺研究、手性晶型研究、安全性评价及药效学评价等。
文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00223
