［本站讯］近日，药学院刘新泳教授团队在国际药物化学领域期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）发表了题为“Development of Novel Dihydrofuro[3,4‑d]pyrimidine Derivatives as HIV‑1 NNRTIs to Overcome the Highly Resistant Mutant Strains F227L/V106A and K103N/Y181C”的研究成果。

获得性免疫缺陷综合征（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS），即艾滋病，是由人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）引起的严重危害全人类健康的传染性疾病。非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）具有高效、低毒等优点，是高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的重要组成部分。目前，已有6种NNRTIs被FDA批准，但临床上快速出现的耐药突变株（尤其是双突变株F227L/V106A以及K103N/Y181C）大大降低了它们的临床疗效。因此，亟需研发新一代新型高效抗耐药的HIV-1 NNRTIs。

近日，刘新泳团队与比利时鲁汶大学Christophe Pannecouque教授合作，设计合成了一系列二氢呋喃[3,4-d]嘧啶类NNRTIs，通过在二氢呋喃[3,4-d]嘧啶母核骨架中引入富含氢键供受体的九种不同结构的右翼，以期与RT口袋中的氨基酸残基Lys101、Lys103和Lys 104形成更强的氢键作用力。活性结果显示，化合物14b（EC₅₀= 5.79-28.3 nM）和16c（EC₅₀= 2.85-18.0 nM）表现出最优的抗病毒活性，尤其是对双突变株F227L/V106A和K103N/Y181C的活性均明显优于第二代上市药物依曲韦林和利匹韦林（图1）。此外，14b和16c也表现出良好的逆转录酶抑制活性（IC₅₀= 0.14-0.15 μM），验证了该系列抑制剂的作用靶标为逆转录酶。分子对接研究探讨了化合物14b和16c与逆转录酶的相互作用，阐明了它们的抗耐药机制。其中，化合物14b是由于右翼上的甲磺酰胺与突变后的Ala106形成新的氢键作用，从而导致与HIV-1 F227L/V106A RT的结合力增加。而化合物16c由突变导致的与Cys181之间急剧减弱的π-π相互作用被广泛的氢键作用力所补偿，包括左翼的氰基乙烯基与Lys223，中心嘧啶母环上的N原子及NH linker与Lys101，以及右翼哌啶与突变后的Asn103。

此外，初步的药代动力学试验及体内安全性实验结果表明，化合物14b和16c具有良好的药代动力学性质和安全性（F= 16.6，32.1%；T_1/2=1.47，1.05 h；LD₅₀> 2000mg/kg），可作为高潜力的抗HIV-1候选药物进一步开发。

图1.候选药物14b和16c的发现

药学院康东伟研究员为论文第一作者。刘新泳教授及展鹏教授为本论文的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、山东省自然科学基金、山东省重大创新工程、山东省泰山学者计划以及齐鲁青年学者等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01885