［本站讯］近日，国家糖工程技术研究中心肖敏教授团队蒋绪恺副研究员在膜靶向抗生素的智能设计领域取得新进展，在药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry发表题为“An intelligent strategy with all-atom molecular dynamics simulations for the design of lipopeptides against multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa”的封面论文。蒋绪恺副研究员为第一作者和共同通讯作者，澳大利亚莫纳什大学李健教授为共同通讯作者，山东大学为第一完成单位。

细菌耐药作为全球性公共卫生问题，严重威胁人类健康和生命安全。革兰氏阴性多重耐药菌，如鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞杆菌和肺炎克雷伯氏菌等，几乎对临床使用的所有抗生素都产生了耐药性。细菌外膜（outer membrane）作为革兰氏阴性菌特有的细胞结构，是其产生抗生素耐药的关键结构基础，同时也是膜靶向型抗生素的作用靶点。然而，现有生物化学和结构生物学技术难以表征细菌外膜的结构性质及其与药物分子的相互作用细节，这极大地影响了膜靶向型抗生素药物研发。

基于细胞膜脂质组学分析技术，作者建立了一系列精确的细菌外膜三维结构模型，构建了细菌外膜与抗生素分子相互作用的计算体系。利用多尺度分子动力学模拟技术，从原子水平上揭示了脂多糖修饰和外膜囊泡介导细菌耐药的重要机制。同时，结合化学生物学和药理学等研究方法，对细菌外膜与抗生素的识别、结合和互作动态等方面开展了系统探究。通过定量分析药物分子跨膜的热动力学过程，建立了膜靶向型抗生素杀菌活性的智能化预测平台，大大加快了新一代抗生素药物的设计和筛选。

蒋绪恺副研究员致力于细胞膜系统与药物智能设计领域的研究工作，近年来在抗生素耐药机制（Advanced Science, 2020）、活性机制（Chemical Science, 2021）、毒性机制（Nature Communications, 2022）和新药设计（Journal of Biological Chemistry, 2020; Journal of Medicinal Chemistry, 2022）等方面取得了一系列突破。蒋绪恺博士在这一领域的深入研究推动了膜靶向型药物设计从“试错式筛选”到“智能化设计”的转变发展。

山东大学高性能计算云平台为本课题提供了计算资源，国家糖工程技术研究中心肖敏教授和微生物技术国家重点实验室王禄山教授对本课题的开展提供了重要支持。

本项目得到了国家重点研发计划、山东大学青年学者未来计划等项目的资助。

全文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00657