［本站讯］近日，药学院李敏勇教授团队在国际权威期刊Analytical Chemistry（中科院一区）上发表了题为“Development and Characterization of a Highly Selective Turn-on Fluorescent Ligand for β₃-Adrenergic Receptor”的研究论文。药学院博士研究生李文华为第一作者，李敏勇教授为独立通讯作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

基于G-蛋白偶联受体（GPCR）配体构建的荧光探针简称为荧光配体，荧光配体因其具有高灵敏度、高选择性和高活性，具有多种应用，如可实现GPCR的原位可视化研究、监控活细胞中受体的内源性表达水平以及受体的动力学变化，已成为GPCR药理学研究的重要工具。特别是环境敏感型荧光配体，在水相中展现无荧光或微弱的荧光，一旦作用于靶标分子时，荧光强度急剧升高，极大提高了信噪比，已成为GPCR领域荧光工具发现的热点。

在课题组的前期研究工作中，通过系统性的优化和评价，发现了作用于β-肾上腺素能受体的环境敏感型荧光配体L5，可以对β-肾上腺素能受体展现高达30倍的荧光增强，并且可以在活细胞和固定细胞水平对β-肾上腺素能受体进行追踪。该部分工作以封面文章的形式已发表于Analytical Chemistry （Anal. Chem. 2022, 94, 7021−7028）上。

尽管荧光配体L5具有出色的环境敏感性质，但是其缺乏亚型选择性。本次研究致力于发现具有亚型选择性的β₃-肾上腺素能受体荧光配体，为此选用不同的连接链共轭荧光团和药效团，以求保持荧光配体的高选择性。亲和力测试结果显示，荧光配体H2对β₃-肾上腺素能受体具有高亲和力（K_i= 9.6 nM）和高选择性（β₁/β₃，45倍；β₂/β₃，16倍）。蛋白、细胞和组织等多维度水平的研究证实了荧光配体H2是迄今为止最理想的β₃-肾上腺素能受体荧光配体。此外，基于荧光配体H2，结合生物共振能量转移（BRET）技术，研究者成功构建了NanoBRET亲和力测试体系。简言之，本研究为β₃-肾上腺素能受体的药理学研究提供了一个有潜力的工具化合物。

近年来，山东大学药学院李敏勇教授团队综合应用合理药物设计、计算机辅助药物设计、分子生物学和化学生物学等手段进行药物化学研究工作，在生物活性的可视化研究、分子探针研究以及合理药物设计与药物化学研究等方面取得了一系列研究成果，近5年先后以通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Cell Chem. Biol.、Acta Pharm. Sin. B、J. Med. Chem.、Anal. Chem.等期刊发表SCI论文70余篇，被SCI引用5400余次，被引H指数为41；授权中国和PCT发明专利20项。

上述研究成果获得了国家自然科学基金、山东省泰山学者、山东省自然科学基金、微生物技术国家重点实验室创新群体基金等项目的资助。

论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.analchem.2c04269