［本站讯］近日，Cell Death & Differentiation在线发表了基础医学院马春红团队题为“Transcription factor Zhx2 is a checkpoint that programs macrophage polarization and antitumor response”的研究论文。山东大学基础医学院教授马春红、梁晓红为共同通讯作者，博士后谭思雨、博士研究生王泽华为第一作者，山东大学为第一作者单位和唯一通讯作者单位。

恶性肿瘤严重威胁人类健康，免疫治疗在临床取得突破性进展，但疗效仍有限。发现新的免疫干预靶点和治疗策略、进一步提升肿瘤免疫治疗效果是目前亟待解决的瓶颈问题。巨噬细胞是肿瘤中含量最丰富的免疫细胞，通过多种机制调控肿瘤的血管新生、生长转移以及抑制性免疫微环境形成。靶向清除促肿瘤表型肿瘤浸润巨噬细胞TAMs或诱导其表型转变，有望重塑肿瘤微环境，实现免疫治疗新突破。转录因子在巨噬细胞极化和功能调控中发挥重要作用，但其调控网络异常在TAMs中的作用尚不明确。

转录因子ZHX2广泛表达于多种组织细胞中，参与调控细胞生长、代谢和发育成熟等生物学过程。生物信息学分析发现，ZHX2在人髓系细胞系THP1细胞中作为转录调控网络的核心分子，但具体的调控作用尚未见报道。本研究首先通过多种小鼠肿瘤模型及多色免疫荧光技术证明，人HCC组织及小鼠肿瘤浸润的巨噬细胞中ZHX2的表达显著下降，且TAMs中ZHX2水平与HCC患者较差的生存预后显著相关。肿瘤微环境中高水平的乳酸盐通过转录调控抑制TAMs中ZHX2表达。巨噬细胞特异性Zhx2基因敲除能够加速小鼠肝癌进程，且巨噬细胞中TGF-β，CD206等表达升高，而CD8+T细胞功能受抑。机制研究发现，ZHX2与NF-κB P65蛋白相互结合，转录激活Irf1表达，上调IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子分泌，促进巨噬细胞向促炎表型极化。上述结果证实，ZHX2作为调节巨噬细胞促炎表型的重要检查点分子，参与抗肿瘤免疫应答调控，为肿瘤免疫干预提供了新靶点。

马春红教授团队长期致力于免疫微环境调控机制和抗肿瘤免疫干预策略研究，发现了免疫检查点分子Tim-3、PD-1以及NAD+等检查点分子和代谢途径在免疫微环境重塑中的重要作用，为肿瘤免疫治疗提供了潜在靶点和新思路。研究成果发表在J Exp Med，Gut，Nat Commun, Hepatology, J Hepatol，Molecular Therapy，Cancer Res，Cell Mol Immunol，Cell Reports等国际杂志。上述研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金重点项目、面上项目及泰山攀登计划等项目资的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01202-4