［本站讯］10月9日，山东大学基础医学院初波教授研究团队，联合孙金鹏教授团队、于晓教授团队，以及东南大学柴人杰教授、山东大学齐鲁医院徐云飞教授团队，共同在Cell Metabolism杂志上在线发表了最新的研究成果“Sensing steroid hormone 17a-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury”。研究团队鉴定了类固醇激素17a-hydroxypregnenolone的膜受体GPR56与铁死亡密切相关，该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36轴介导的脂质代谢是一种新的抗铁死亡途径，其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件，为临床肝脏损伤中的治疗方法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。

该研究团队首先通过体内实验在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，筛选粘附GPCRs表达变化，发现GPR56显著上调。进一步体外实验通过GPCR cDNA文库的筛选，发现GPR56/ADGRG1的确改变了铁死亡的可塑性，GPR56的过表达有效地保护细胞免受铁死亡的损害。同时，GPR56的缺失改变了细胞对铁死亡的敏感性，并加剧DOX或缺血再灌注（IR）诱导的肝损伤。进一步机制研究发现，GPR56通过促进CD36的内吞-溶酶体降解的途径，从而降低含有游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂的丰度，进而有效地抑制铁死亡。

为寻找GPR56的有效激动剂，该研究团队进行了一系列类固醇代谢物的筛选，发现补充17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）可以显著增强细胞对铁死亡的抵抗力，并以GPR56依赖的方式保护细胞免受铁死亡。该研究团队发现17-OH PREG在损伤后显著减轻了急性和慢性肝损伤。从临床角度看，通过治疗性给予17-OH PREG治疗肝病可能有效地预防急性和慢性肝衰竭。

综上所述，该研究团队阐明了类固醇代谢物17-OH PREG通过GPR56/ADGRG1途径抵抗铁死亡的新分子机制，并首次揭示了GPCR调控的铁死亡在临床治疗中的潜在重要作用。研究结果为肝脏损伤的潜在治疗提供了新的见解，深度剖析了GPCR受体与铁死亡之间的紧密联系，为临床铁死亡相关疾病的治疗方法的开发和应用提供了新的研究策略。

山东大学博士后林慧，山东大学博士研究生马传顺、庄晓，齐鲁医院博士后刘硕、博士研究生刘冬以及滨州医学院硕士研究生张明祥为该论文的共同第一作者。初波教授、孙金鹏教授、于晓教授、柴人杰教授、徐云飞教授为该论文的共同通讯作者。重庆医科大学教授阮雄中为本研究提供了重要帮助。山东大学为第一作者和第一通讯单位。

该项研究得到国家重点研发计划基金、国家自然科学基金、新基石科学基金和国家杰出青年科学基金继续资助等等的基金支持。