［本站讯］近日，山东大学孙金鹏教授、肖鹏教授与德国莱比锡大学Ines Liebscher教授合作，在Nature Reviews Drug Discovery发表题为The therapeutic potential of orphan adhesion G-protein-coupled receptors的重磅综述。这一综述的发表标志着aGPCR已从“功能不明的孤儿受体”转变为“机制清晰、靶点明确、策略可行”的重要治疗领域。随着多类候选药物的持续推进，有望为神经发育畸形、自身免疫病、癌症等多种难治性疾病提供全新治疗方案。

该综述系统总结了三位研究者在黏附类G蛋白偶联受体领域的多项原创性成果，其中包括揭示拴系柄激活机制、力感受与激活机制、类固醇激素激活机制，鉴定出多种黏附类受体为类固醇激素的膜受体，如糖皮质激素受体GPR97、孕酮受体GPR126、青春激素DHEA受体GPR64、孕烯醇酮受体GPR56、雄激素受体GPR133以及平衡觉膜受体LPHN2。团队还阐明了黏附类受体在肿瘤、平衡系统、骨关节与肾脏系统中的生理与病理功能。

文章系统阐述了33种人类黏附类G蛋白偶联受体的四种核心激活机制，分析了受体突变及表达异常与多种疾病的关联，总结了相关动物模型的表型特征与内源性配体谱，并梳理了靶向黏附类G蛋白偶联受体的抗体、纳米抗体、合成肽配体及小分子化合物等候选药物的研发进展与应用前景，为靶向该类受体的药物开发提供了多维度的理论阐述、系统分析与方向指引。

黏附类G蛋白偶联受体（aGPCR）是GPCR家族重要分支，作为关键分子开关，参与内分泌、脑发育、机械感知、血管生成、炎症等诸多生物体重要生理过程。同时其与多种疾病发生发展密切相关，临床数据显示，aGPCRs的突变、表达异常与33种人类疾病直接相关，其中7种单基因疾病明确由特定aGPCR基因突变导致。此外，aGPCR还与癌症、抑郁症、类风湿关节炎等多种复杂疾病的发生发展密切相关，其独特的生理功能与疾病关联性使其成为极具潜力的药物研发靶点。

aGPCR拥有区别于传统受体的独特结构与激活机制：核心含七次跨膜结构域、大型胞外N端及胞内C端，标志性GAIN结构域可经GPS位点将其裂解为NTF和CTF片段。这类受体配体种类丰富，能感知小分子、胞外基质蛋白、机械力等，通过顺式和反式信号传导实现多样化激活，顺式由7TMD结合配体或N端感知信号触发，反式靠N端脱落或7TMD形成复合物调控。其信号转导方式多样，可与多种G蛋白偶联，还能招募β-arrestin、ELMO1、DVL等适配蛋白，形成受体特异性和环境依赖性的信号网络。

内源性配体的系统鉴定是aGPCR药物研发的关键突破。该综述明确其配体涵盖四大类：类固醇激素（如皮质醇、DHEA）、细胞外基质蛋白（如胶原IV、层粘连蛋白-211）、膜蛋白配体（如CD55、整合素）及多肽片段（如Stachel序列、TCAP-1）。例如17α-羟基孕烯醇酮激活ADGRG1/GPR56保护肝脏，孕酮通过 ADGRG6/GPR126促进乳腺癌进展，CD55与ADGRE5/CD97相互作用调控多发性硬化炎症，这些为靶向药物设计提供了直接分子模板。

在靶向黏附类受体治疗策略方面，此综述重点梳理了当前三类核心靶向方案的进展：抗体与纳米抗体凭借高特异性识别aGPCR的N端结构域发挥作用，如纳米抗体Nb23-bi可增强DHEA对ADGRG2的激活效应，在DHEA诱导的睾丸炎模型中展现出显著的协同抗炎效果；基于Stachel序列的合成肽配体通过模拟内源性激动剂可有效激活受体下游信号，经结构优化后的VPM-p15肽段对ADGRG2的激活效能提升超100倍；小分子化合物如合成雄激素受体GPR133激动剂AP503，可有效增加肌肉和骨骼力量，并消除了核受体AR导致的前列腺癌，心血管和脱发等副作用，有助于废用性肌肉萎缩等相关疾病的防治。

孙金鹏教授团队长期从事黏附类G蛋白偶联受体的相关研究，揭示了黏附类受体（aGPCRs）是识别类固醇激素的GPCR亚家族（糖皮质激素膜受体，Nature 2021, 青春激素DHEA膜受体Nat Chem Biol 2022，孕酮膜受体PNAS 2022，孕烯醇酮膜受体Cell Metab. 2024， 雄激素膜受体Cell. 2025）；阐释了黏附类受体对力的感知机制并发展了多肽激动剂和拮抗剂（Nature 2022a，Nature 2022b， Mol Cell 2024），发展了靶向黏附类受体的第一个别构纳米抗体Nb23-bi（Nat Chem Biol. 2025）；发现了听觉平衡感知受体LPHN2，开辟听觉平衡研究新领域（Cell Res. 2025，Cell Rep. 2025）。孙金鹏还阐明了粘附类受体VLGR1在听觉中的信号转导和功能（J Biol Chem. 2014；Advanced Science, 2023）,GPR64在生殖中的功能（Elife 2018），以及GPR124在肾脏足细胞衰老过程中的重要作用（Kidney International 2025）。并受邀于2024年在墨西哥召开的黏附类受体大会并作整个大会的特邀报告（Plenary talk）。