［本站讯］5月18日，山东大学齐鲁医院史本康教授和山东大学基础医学院龚瑶琴团队的邹永新副教授联合在Molecular Cancer杂志（中科院1区， IF=15.302）发表题为“KDM6A-ARHGDIB axis blocks metastasis of bladder cancer by inhibiting Rac1”的研究论文。齐鲁医院医师刘磊和山东大学临床医学院博士研究生崔剑锋为本论文的共同第一作者，史本康教授和邹永新副教授为该论文的共同通讯作者，山东大学齐鲁医院是第一作者单位，山东大学齐鲁医院与基础医学院为共同通讯单位。

膀胱癌已成为世界上第十大最常见的恶性肿瘤，表观遗传调控失调是膀胱癌发生发展的重要原因之一。KDM6A通过介导H3K27me2/3去甲基化进而导致下游基因转录激活。KDM6A抑制或促进肿瘤的发生和发展取决于肿瘤类型以及与其作用的转录因子。在所有恶性肿瘤中，KDM6A在膀胱癌的突变率是最高的。在近一半非肌层浸润性膀胱癌和四分之一肌层浸润性膀胱癌患者中发现KDM6A失活或突变。尽管KDM6A的表达下调和突变都提示着膀胱癌患者预后不良，但其在膀胱肿瘤的进展和转移中具体作用以及机制尚不清楚。

该研究发现，FOXA1可以结合在KDM6A基因启动子上，促进其在膀胱癌细胞中的转录。KDM6A通过表观遗传激活ARHGDIB的转录，进而抑制Rac1的活性，抑制膀胱癌细胞骨架重构以及对微环境的改变，降低膀胱癌的转移能力。而EZH2通过促进H3K27甲基化与KDM6A作用相拮抗。从而KDM6A的失活突变或EZH2的激活可导致ARHGDIB的表达受到抑制从而促进膀胱癌转移。因此抑制EZH2可作为对FOXA1和KDM6A突变以及表达降低的膀胱癌患者靶向治疗的策略。该研究证实了FOXA1-KDM6A-ARHGDIB轴在膀胱癌转移中的关键作用，提示其在个体化治疗患者中的潜在意义，为膀胱癌的临床治疗决策提供新的思路。该研究工作得到了国家自然科学基金、泰山学者项目、山东省重点研发计划等项目基金的资助。

论文链接：https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01369-9